Emeric LIMAGNE

Diplôme :
Doctorat
Mention :
Systèmes intégrés, environnement et biodiversité
Date :
jeudi 19 janvier 2017 - 14:00
Implication des cellules myéloïdes immunosuppressives (MDSC) et des lymphocytes Th17 dans l'efficacité des chimiothérapies et de l'immunothérapie

M. Emeric LIMAGNE soutiendra sa thèse de doctorat préparée sous la direction de M. Dominique DELMAS

  • UFR des Sciences de Santé, Amphi Courtois - Dijon
  • Jury : Mme Nathalie BONNEFOY, M. Bruno CHAUFFERT, M. Dominique DELMAS, M. François GHIRINGHELLI, Mme Catherine PAUL, M. Pierre SAINTIGNY, M. Eric TARTOURS

Résumé

L’état de la réponse immunitaire détermine en partie l’issue thérapeutique des patients atteints de cancer. L’objectif de notre équipe est de caractériser cette réponse et d’étudier l’impact des chimiothérapies sur celle-ci, afin d’identifier les mécanismes d’échappement. Nous avons montré que l’association 5-FU/oxaliplatine/anti-VEGF provoque, chez certains patients atteints de cancer colorectal, une chute des gMDSC périphériques exprimant fortement PD-L1 et les enzymes CD39/CD73. Cette diminution est associée à une meilleure réponse thérapeutique. Néanmoins, cette chimiothérapie peut aussi induire une élévation des Th17, une population pro-angiogénique, qui limite l’efficacité thérapeutique. Dans ce contexte, nous avons ensuite eu pour objectif d’analyser l’effet d’une activation de la désacétylase SIRT1 sur la polarisation des Th17. Nous avons montré que SIRT1 limite l’acétylation de STAT3, ce qui perturbe le programme de différenciation de ces cellules. In vivo, SIRT1 limite l’expansion des Th17 et conduit à un ralentissement de la croissance tumorale. Ce concept a été validé chez l’homme et ouvre la perspective d’associer des agonistes de SIRT1 avec la chimiothérapie. Nous avons ensuite comparé le profil immunologique de donneurs sains à celui d’une cohorte prospective de cancers bronchiques traités par anti-PD-1. Nous avons constaté qu’il existe des altérations immunologiques dans le compartiment myéloïde et que certaines d’entre elles influent sur la réponse à l’anti-PD1. Un modèle prédictif a pu être généré et il révèle que les gMDSC jouent là encore un rôle défavorable, alors que les cellules dendritiques et monocytaires exprimant PD-L1 jouent un rôle positif.

Abstract

Role of myeloïd derived suppressive cells (MDSC) and Th17 lymphocytes in chemotherapy and immunotherapy efficacy

The state of the immune response partly determines the therapeutic outcome of cancer patients. The objective of our team is to characterize this response and study the impact of chemotherapy on it, in order to identify escape mechanisms. We have shown that the 5-FU / oxaliplatin / anti-VEGF combination causes, in some patients with colorectal cancer, a fall in PD-L1 and CD39/CD73 enzymes-expressing peripheral gMDSCs. This decrease is associated with a better therapeutic response. Nevertheless, this chemotherapy can also induce an elevation of Th17, a pro-angiogenic population, which limits the therapeutic efficacy. In this context, we then aimed to analyze the effect of activation of SIRT1 deacetylase on Th17 polarization. We have shown that SIRT1 limits the acetylation of STAT3, which disrupts the differentiation program of these cells. In vivo, SIRT1 limits the expansion of Th17 and leads to a slowing of tumor growth. This concept has been validated in humans and opens the prospect of associating SIRT1 agonists with chemotherapy. We then compared the immunological profile of healthy donors with a prospective cohort of anti-PD-1 treated lung cancers. We found that there are immunological alterations in the myeloid compartment and that some of them affect the response to anti-PD1. A predictive model could be generated and it reveals that gMDSCs play again an unfavorable role, whereas dendritic and monocytic cells expressing PD-L1 play a positive role.